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发布日期：2025-02-02 13:08    点击次数：144

*仅供医学专科东谈主士阅读参考

HER2低抒发议论硕果累累，T-DXd展现“领跑”后劲！

2022年好意思国临床学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04（DB04）议论收尾重磅公布，符号着乳腺癌限制迎来了HER2三分类的新期间，竖立了新式抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低抒发晚期乳腺癌中的法度融合地位。而后，DESTINY-Breast06（DB06）议论进一步拓宽了抗HER2靶向融合界限，证实了T-DXd在HER2低抒发和超低抒发患者中的获益。

在岁末年头之际，医学界特邀青岛大学附庸病院王海波教训对HER2低抒发限制的热门问题进行了深入解读。王海波教训围绕T-DXd在HER2低抒发乳腺癌中的摆布近况、T-DXd融合的“界限”探索、HER2精确检测、生物符号物在识别获益东谈主群和耐药机制中的探索，以及聚拢融合等多个过失议题进行了倾力共享。本文特此整理精彩不雅点，以飨读者。

从低抒发到超低抒发，T-DXd步步深入，抑止更正抗HER2融合景色

一、破局立新：DB04议论重新界说HER2低抒发，开启HER2“三分”期间

连年来，抗HER2药物的出现显贵改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等药物仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌进展出融合活性，而在HER2低抒发乳腺癌中的探索收尾均不睬念念。DB04动作首个针对HER2低抒发革新性乳腺癌取得阳性收尾的III期临床考验，初次证实了ADC药物在HER2低抒发限制的灵验性和安全性[1]。

表1 DB04议论各队伍的疗效数据

基于DB04议论，国表里多项泰斗指南均对HER2低抒发患者中T-DXd的使用作念了融合推选。2024版中国抗癌协会乳腺癌专科委员会（CBCS）指南中，T-DXd崇拜动作经过CDK4/6i融合失败HR+/HER2低抒发晚期乳腺癌唯独“推选”的ADC [2] 。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》初次新增“HER2低抒发晚期乳腺癌解救融合”孤苦章节，何况将T-DXd动作HER2低抒发晚期乳腺癌的融合推选，非论HR状态若何，这一变化旨在提高临床大夫对这一患者群体的青睐。2025年，肯定跟着T-DXd融合晚期乳腺癌的安妥证得胜纳入医保，过去有望惠及更多患者。DB04议论收尾的公布具有里程碑意旨，初次冲破了乳腺癌HER2状态的传统二分类模式，将抗HER2融合获益东谈主群从传统的HER2阳性拓展至HER2低抒发东谈主群，为乳腺癌抗HER2融合景色带来了历史性突破。

二、乘风破浪：从HER2低抒发扩张至超低抒发，DB06议论征战“超低抒发”新篇章

1. 2024年ASCO会议，DB06议论初次分析收尾公布

在HR+/HER2低抒发东谈主群中，DB04议论支持了T-DXd动作法度内分泌经治且经受过≥1线化疗后的融合新遴荐，而DB06议论则进行了更深入的拓展，不仅将HER2低抒发拓展到了HER2超低抒发，还将T-DXd的摆布前移至内分泌融合进展且未经受过化疗的东谈主群。

图1 DB06议论打算

2024年ASCO年会上，DB06议论初次公布了详确数据 [3] 。收尾清醒，在HER2低抒发东谈主群中，T-DXd组与TPC组比拟在无进展生计期（PFS）方面具有显贵统计学各异及临床意旨的改善，中位PFS永别为13.2个月与8.1个月。值得注视的是，HER2超低抒发患者的PFS获益与HER2低抒发患者一致，T-DXd组比拟TPC组永别为13.2个月与8.3个月。尽管截止分析时总生计期（OS）数据尚未熟识，但T-DXd在HER2低抒发东谈主群和超低抒发东谈主群中均清醒出OS获益的趋势。客不雅缓解率（ORR）方面，T-DXd 在HER2低抒发和超低抒发队伍中均展现出令东谈主饱读励的抗肿瘤活性，ORR获益突出50%。总体而言，基于DB06议论，T-DXd成为首个且当今唯独在HR+、 HER2超低抒发晚期乳腺癌患者中取得临床获益的ADC。

图2 DB06议论中HER2低抒发东谈主群经BICR评估的PFS

图3 DB06议论中HER2超低抒发东谈主群经BICR评估的PFS和OS

2. 2024年ESMO会议，DB-06议论PRO数据公布

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DB06议论ITT东谈主群及HER2低抒发东谈主群的患者诠释结局（PROs）数据也崇拜暴露[4]。收尾清醒，与TPC组比拟，T-DXd组患者更好地看护了总体健康现象和生活质地（GHS/QOL）。此外，T-DXd组的难过TTD显贵延伸，在肉体机能和疲惫恶化风险方面也进展出缩短的趋势。这些生活质地数据进一步补充了T-DXd在内分泌经治的HR+、HER2低抒发或超低抒发晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性。

图4 ITT东谈主群重心心思PRO想法的TTD

3. 2024年SABCS会议，DB-06议论稀疏亚组分析收尾公布

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了DB06议论的稀疏亚组分析收尾[5]，收尾清醒，非论既往CDK4/6阻扰剂融合至疾病进展的时分（TTP）若何，T-DXd的中位PFS均优于化疗组。其中，肿瘤快速进展（<6个月）的患者中，T-DXd的中位PFS为14.0个月，显着高于TPC的6.5个月（HR=0.38）。收尾标明，非论一线CDK4/6阻扰剂融合后进展快慢，T-DXd均较TPC疗效更优，且关于进展速率较快患者具有更好的疗效获益趋势。此外，在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，T-DXd比拟化疗一样具有PFS显贵获益，领导T-DXd的获益东谈主群不受既往内分泌融合敏锐性的影响，不错动作经受过CDK4/6阻扰剂一线融合患者的进攻后续融合决策。

图5 DB06议论CDK4/6阻扰剂经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药东谈主群的PFS进展

此外，T-DXd在各个TTP亚组中的cORR讲意会握续时分（DOR）均优于TPC，且安全性概况与总体东谈主群一致。

图6 DB06议论不同TTP及内分泌耐药亚组的ORR和DOR

值得注视的是，根据肿瘤就业进行分层的PFS分析清醒，T-DXd相较于化疗在不同肿瘤负荷的HER2低抒发晚期乳腺癌患者中均清醒出融合上风，且上风与肿瘤负荷大小无关。此外，关于基线时至少有3个局部/革新病灶的患者，T-DXd融合的中位PFS为11.4个月，化疗组为7.2个月，风险比（HR）为0.71。这些数据与总体议论东谈主群的获益趋势一致，何况在肿瘤负荷较低的患者中，T-DXd相干于化疗的获益愈加显贵。

图7 按照肿瘤负荷进行分层的PFS收尾

在ITT东谈主群中，T-DXd的中位二次无进展生计期（PFS2）为20.3个月，相较于化疗组的14.7个月（HR=0.62，P<0.0001）清醒出显贵改善。收尾标明，T-DXd在CDK4/6阻扰剂一线融合后的获益能够延续至后续融合，为患者提供握续的永久生计改善，进一步考证了T-DXd动作前列融合的上风。

图8 DB06议论ITT和不同TTP亚组东谈主群中的PFS2收尾

总而言之，DB06议论议论数据接踵发布后，HER2超低抒发的想法再次引起等闲心思， DB06议论俨然成为HER2检测与精确融合的一座新的“里程碑”，进一步细化了HER2抒发分类，拓展了HER2靶向融合界限，过去将有助于更多患者从T-DXd融合中获益。

三、乘胜逐北：DB15议论探索扩张至HER2 IHC 0患者，期待再掀诊疗新“立异”

从DB04到DB06议论，T-DXd将抗HER2融合界限抑止拓展，从HER2阳性拓展到HER2低抒发乳腺癌，再进一步拓展至HER2超低抒发东谈主群。可是，融合界限的“下限”尚未完竣触底。既往DAISY议论就照旧初步探索了T-DXd在HER2 IHC 0东谈主群中的获益，ORR近30%，领导T-DXd的融合后劲值得进一步发掘，获益东谈主群可能进一步拓展至HER2 IHC 0患者[6]。此外，DESTINY-Breast15（DB15）议论一样针对HER2 IHC 0东谈主群进行了探索，简略有望为揭开T-DXd获益议论HER2抒发下限的谜底进一步提供循证依据。

DB15是一项多中心、通达标签、单臂、IIIb期临床考验，旨在评估T-DXd在无法切除/革新性HER2低抒发（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完好意思、幽微或险些难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]。这些患者在革新性阶段经受过1或2线前期融合，包括（但不限于）靶向药物或内分泌融合，但未尝经受过抗HER2融合。过去DB15有望成为HER2低抒发限制下一个颠覆性的里程碑，期待DB15议论早日公布数据。

图9 DB15议论打算

多线探索，精确发力：立足T-DXd探索当下，前瞻HER2低抒发乳腺癌诊疗过去蓝图

一、HER2低抒发乳腺癌的议论生物符号物探索

HER2低抒发乳腺癌的议论生物符号物探索是一个前沿且复杂的限制，其议论收尾关于诱骗个体化融合具有进攻意旨。既往2023年ASCO会议上初次公布了DB04融合结局议论探索性生物符号物分析，收尾清醒，在不同的PAM50内在亚型配景下，非论患者的CDK4/6阻扰剂耐药符号物呈阴性照旧阳性，以及ESR1和PIK3CA是突变型照旧野生型，T-DXd融合HER2低抒发晚期乳腺癌仍展现出显贵的生计获益。这些分子特征不仅在HR+/HER2-乳腺癌的内分泌或靶向融合反馈中饰演着进攻变装，同期也在传统抗HER2融合议论信号通路的变化中占据过失位置。可是，T-DXd的融合效用不受这些符号物的影响，清醒出其私有的疗效和等闲安妥性。

2024年ESMO大会上再次公布了DB04议论的稀疏生物符号物分析收尾[8]。这次分析主如果针对HR阳性患者，旨在进一步意会患者对T-DXd的反馈机制。收尾清醒，T-DXd融合患者在不同的生物符号物亚组中均清醒出显贵的的PFS和ORR改善，包括HER2基因抒发水平、BRCA1/2或HRR基因更正状态、DDR/细胞增殖基因特征抒发和基质肿瘤浸润性淋巴细胞状态（sTILs）。此外，尽管不雅察到HER2抒发较高患者在cORR改善和PFS延长方面存在上风，但HER2抒发较低的患者一样能够从T-DXd融合中赢得显贵的临床获益，意味着非论HER2抒发水平若何，T-DXd均能阐发显贵疗效。

表2 2024年ESMO会议公布DB04稀疏生物符号物各亚组分析收尾

本次数据更新进一步强调了在HER2低抒发乳腺癌患者中生物符号物的千般性与疗效之间的复杂关系，不仅揭示了HER2低抒发乳腺癌融合的个体化需求，何况关于意会耐药机制具有真切的影响。在DAISY议论中，14%的患者不雅察到了SLX4耐药突变。SLX4编码是一种DNA树立卵白，能够退换结构特异性核酸内切酶，可能在拓扑异构酶1（TOP1）阻扰剂耐药中阐发作用。此外，2024年SABCS会上公布的DB03议论的生物符号物分析收尾也发现，融合罢了时T-DXd组4名患者中出现TOP1突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展住手融合，检测到多个新发TOP1突变，这些发现一定进程上可能反馈了潜在的耐药机制。

生物符号物分析在预测药物疗效和探索耐药机制中饰演着过失变装。通过深入分析，不错匡助临床更好地意会T-DXd等HER2靶向药物的敏锐性变化，以及在融合历程中可能出现的耐药性发展。这关于制定更为精确的融合运筹帷幄至关进攻。

二、T-DXd聚拢融合在HER2低抒发乳腺癌中的进展与标的

除了生物符号物的探索除外，基于T-DXd单药的邃密疗效与安全性，若何进一步教育疗效亦然当下及过去的重心话题。其中，基于T-DXd的聚拢决策正在成为极具后劲的探索标的。

DESTINY-Breast08（DB08）议论是一项多中心、通达标签的多组别临床议论，评估了T-DXd与其他抗肿瘤药物聚拢融合HER2低抒发革新性乳腺癌的安全性、耐受性、药代能源学及抗肿瘤活性。议论共分为五个部分，永别探索T-DXd与五种不同药物在不同患者东谈主群中的聚拢融合模式。此前，DB08议论已标明T-DXd聚拢阿那曲唑或氟维司群的安全性和耐受性邃密[9]。

2024年SABCS会上，DB08议论再次亮相[10]，这次公布的数据评估了T-DXd聚拢卡培他滨（CAPE）或Capivasertib（CAPI）在HER2低抒发革新性乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。收尾清醒，T-DXd+CAPE组和T-DXd+CAPI组永别有20名和40名患者经受了融合，这些患者的中位融合线数为1。两组阐发的ORR（cORR）均为60.0%，中位PFS永别为13.4个月和9.0个月，T-DXd的本色中位融合握续时分永别为11.1个月（CAPE）和6.2个月（CAPI）。不良事件方面，CAPE组和CAPI组永别有55.0%和67.5%的患者发生≥3级不良事件，且两种聚拢决策的安全性概况与各自药物的已知安全性一致。以上数据标明，T-DXd聚拢CAPE或CAPI在HER2低抒发革新性乳腺癌患者中均清醒出邃密的抗肿瘤活性，且安全性可控，为T-DXd进一步的聚拢决策探索提供了坚实的基础。

图10 DB08议论打算（2024 SABCS）

图11 T-DXd+CAPI组患者靶病灶大小与基线比拟的百分比变化

三、聚焦精确检测，HER2抒发的准确识别关于T-DXd获益东谈主群筛选是过失

HER2低抒发的融合变革对病剖析诊也冷漠了更高的条件。现时，基于IHC的检测方法关于精确会诊HER2低抒发和HER2超低抒发稍显不及，且检测收尾的准确性和一致性连接会受到检测本领以及肿瘤异质性的限度。

2023年ASCO大会中一项议论针对重回生检与HER2低抒发收尾之间的议论性进行了探索（摘抄号：1005） [11] 。议论发现，随堤防回生检次数增多，HER2低抒发的患者比例逐步增多。其中，在既往检测为HER2 IHC 0的患者中，每次重回生检时粗拙1/3革新为HER2低抒发。收尾标明，关于既往莫得检测出HER2抒发的乳腺癌患者，不错在疾病进展时进行重回生检，以尽量放弃判读谬误，从而增多患者从T-DXd融合中获益的契机。2023年《ESMO民众共鸣声明（ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊和贬责》[12]中指出，T-DXd融合可根据原发肿瘤或革新后任何点的HER2低抒发状态，如果所有这个词这个词病程仅为HER2 0抒发状态，建议再次活检以重新评估HER2抒发水平（左证质地：高，推选意见强度：较强）。

2024年ESMO大会上，DB06议论公布了最新病剖析诊数据分析收尾 [13] 。值得心思的是，在HER2低抒发的会诊上，地点实践室与中心实践室的收尾一致性为77.8%。在地点实践室判定为HER2 IHC 0的349例患者中，有64%的患者在中心实践室的再检测中被判定为HER2低抒发（24%）或HER2超低抒发（40%）。DB06议论这次病理分析收尾一样说明注解，一些IHC 0的晚期患者通过重新阅片、重新活检、重新检测，有可能被重新判定为HER2低抒发或超低抒发，从而赢得T-DXd融合的契机。

图12 DB06议论病剖析诊分析展现中心与地点实践室检测收尾一致性

民众归来

DB04议论的公布符号着乳腺癌融合限制迎来了HER2三分类模式的新期间，竖立了T-DXd在HER2低抒发晚期乳腺癌患者中的法度融合地位，不仅填补了HER2低抒发乳腺癌融合的空缺，也重塑了乳腺癌融合景色。DB06议论进一步拓宽了抗HER2靶向融合的界限。这些议论收尾不仅为HER2低抒发乳腺癌患者提供了新的融合遴荐，也为病理实践室诠释HER2收尾的神色产生了影响和变化，推动了HER2低抒发乳腺癌的精确诊疗。此外，DB15议论针对HER2 IHC 0东谈主群进行了探索，有望成为HER2低抒发限制的又一里程碑式进展，进一步明确T-DXd融合效益的议论HER2抒发下限。

尽管，在HER2低抒发乳腺癌限制，T-DXd等新式融合药物的问世为患者带来了前所未有的融合遴荐。可是，咱们仍需清晰地意识到，过去在这一限制仍有好多困惑和挑战亟待克服。从精确医疗的深化到耐药机制的破解，从个体化融合决策的优化到新药研发的握续鼓吹，每一个步伐王人值得咱们深入布局和探索，以期为HER2低抒发乳腺癌患者带来更多的朝阳和但愿。

瞻望过去，T-DXd对HER2低抒发乳腺癌的融合价值荒谬进攻，尤其是在前列融合方面。过去的议论将重心心思若何通过精确检测识别获益东谈主群，进一步探索厘清T-DXd的融合界限，深挖生物符号物以精确筛选预测灵验东谈主群及破解耐药机制，以及评估聚拢融合决策的灵验性。此外，跟着对T-DXd融合机制的深入意会及HER2下限值的重新谛视，以期进一步拓展安妥症以惠及更多乳腺癌患者。总之， HER2低抒发乳腺癌的ADC及新药议论议论正向个体化和精确化 抑止迈进，为过去的融合提供了全新的视角和但愿。

民众简介

王海波 教训

青岛大学附庸病院乳腺病病院院长

青岛大学实体肿瘤临床革新议论院院长

青岛大学附庸病院乳腺病诊疗中心主任

中国临床肿瘤协会乳腺癌民众委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员

中国医师协会乳腺专科培训民众委员会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员

山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员

山东省医学会乳腺多学科诱骗分会副主任委员

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参考文件：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专科委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组,邵志敏. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与范例(2024年版)[J]. 中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1186.

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[4]Effects of trastuzumab deruxtecan vs choice of chemotherapy on patient-reported outcomes in hormone receptor–positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer: results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO LBA22.

[5]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[6]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023;29(8):2110-2120.

[7]Modi. S., Salgado. R., Guarneri. V., et al. Abstract PO2-19-06: An Open-label, Interventional, Multicenter Study of Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Patients With Unresectable and/or Metastatic HER2-Low or HER2 Immunohistochemistry 0 Breast Cancer: DESTINY-Breast15. Cancer Res 1 May 2024; 84 (9_Supplement): PO2–19–06.

[8]N.T. Ueno1, N. Niikura, T. Yamashita，et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in HER2-low, hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2024 ESMO 432P.

[9]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08).2023 SABCS. RF02-03.

[10]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with capecitabine or capivasertib in patients with HER2-low metastatic breast cancer: a Phase 1b, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast08). 2024 SABCS. P3-09-17.

[11]Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[12]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.

[13]Salgado RF, Bardia A, Curigliano G, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ESMO. LBA21.

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